S-a născut în Brescia, în nordul Italiei, în 1954, şi a studiat arhitectura la Veneţia, după care şi-a dedicat întreaga viaţă benzilor desenate. Inspirat de numeroşi desenatori, cum ar fi José Munoz şi Carlos Sampayo sau Alberto Breccia, începe să colaboreze la revista Linus.
Se bucură de succes pe plan mondial odată cu romanul grafic Fuochi (1984). Memorabile sunt şi ilustraţiile sale pentru Pinocchio (1991) sau adaptarea făcută de el după Dr. Jekyll and Mr. Hyde.
Mattotti a fost unul dintre graficienii europeni pe care revista RAW i-a facut cunoscuţi publicului american în anii '80. A colaborat la reviste precum The New Yorker, Le Monde, Vanity Fair, Cosmopolitan, Vogue. În prezent, trăieşte la Paris şi lucrează la un roman grafic de mari dimensiuni.
